近年來，代謝性疾病如：肥胖、糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化等發病率持續升高，這些代謝性疾病同時又可以進一步誘發心髒病的產生和惡化，嚴重影響各國人民的健康生活。代謝性疾病已成為發展中國家和發達國家醫療衛生係統中最沉重的負擔之一。因此，針對這類疾病發現新的藥靶並開發新型的治療性藥物具有重大的社會價值和經濟價值。

一、什麼是糖尿病

糖尿病的病因和發病機製十分複雜，至今還未完全闡明。糖尿病的致病因素可能有很多，但概括來說，主要是以下幾個因素：種族與遺傳、肥胖、飲食、精神、自身免疫、妊娠等。目前一般認為，在β細胞產生胰島素，血液循環係統運送胰島素和靶細胞接收胰島素並發揮生理作用這三個步驟中任何一個發生了問題，均可引起糖尿病。歸根到底，糖尿病是由胰島素絕對缺乏或胰島素抵抗引起的。胰島素的主要生理功能是促進合成代謝，抑製分解代謝，它是體內唯一促進能源貯備和降低血糖的激素。一旦胰島素不足或缺乏，或組織對胰島素的生物反應性減低，可引起碳水化合物、脂肪、蛋白質、水與電解質等物質代謝紊亂。

糖尿病按其對胰島素的依賴情況分為兩類：（1）Ⅰ型糖尿病（胰島素依賴型糖尿病，IDDM）是由自身免疫性或特發性引起的胰島β細胞破壞或功能缺失，從而導致胰島素絕對缺乏引起的糖尿病。病人需要終身依賴外源性的胰島素才能得以有效的治療，口服降糖藥無效；（2）Ⅱ型糖尿病（非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM）則是由體內靶組織對胰島素敏感性較低而認為胰島素相對不足而引起的。胰島素分泌障礙較輕，血漿中胰島素水平正常或稍低，可服用促進胰島素分泌或胰島素增敏劑的藥物治療。流行病學的調查發現，全世界的糖尿病患者中，90%以上為Ⅱ型糖尿病。因此，切實有效地防治Ⅱ型糖尿病是糖尿病治療的重中之重。

二、抗糖尿病藥物現狀——全新作用機製的抗糖尿病藥物需求

治療Ⅱ型糖尿病的第一步主要是飲食控製和運動鍛煉。然而，這些措施不足以使血糖水平下降至接近正常的血糖範圍，接下來就進入藥物治療。常用的抗糖尿病藥物有：胰島素促分泌劑，胰島素增敏劑和減少碳水化合物吸收的藥物等^[4]。各類代表藥物簡介見表1-1：

表1-1常用糖尿病藥物簡介

分類	代表藥物		作用機製	優缺點
胰島素促分泌劑(Secretagogues)	磺酰脲類(Sulfonylureas)	第一代：氨磺丁脲（1）第二代：格列吡嗪（2）第三代：格列美脲（3）	直接刺激胰島分泌胰島素	導致高胰島素血症，有低血糖和體重增加的危險。
苯丙胺酸衍生物 (Meglitinides)	那格列奈（4）
腸高血糖樣肽GLP-1類似物	利拉魯肽（5）	促進胰島素的生物合成，刺激胰島素分泌；促進胰島　細胞分化，並抑製其凋亡。	低血糖的風險小，但需注射用藥，持續時間短。
DPPⅣ抑製劑	維格列汀（6）		頭痛，上呼吸道感染。
胰島素增敏劑(Sensitizers)	雙胍類(Biguanides)	二甲雙胍（7）	抑製肝髒的糖異生，增加肝髒中胰島素的敏 感性。	降低餐後胰島素水平，不影響胰島素的分泌，但有嚴重 的消化道副反應，甚有乳酸性酸中毒反應。
噻唑酮類(TZDs)	吡格列酮（8）	增加肝髒、肌肉、脂肪組織對胰島素的敏感性，提高胰島素的使用效率	從根本上改善胰島素抵抗，有防止疾病進展的潛在作用，但會伴有體重增加、水腫，部分藥物具有肝髒毒性、心血管風險。
雙重PPAR調節劑	阿格列紮（9）	可以減少Ⅱ型糖尿病患者高風險的心血管疾病患病率和死亡率
其它	a-糖苷酶抑製劑	阿卡波糖（10）	減少腸道內碳水化合物的分解和吸收	I，Ⅱ型糖尿病患者皆適用，產生腹脹、腹痛等胃腸道反應。
胰澱粉樣多肽(Amylin)類似物	普蘭林肽（11）	延緩葡萄糖的吸收，抑製胰高血糖素的分泌	與胰島素聯用時，可能引起嚴重低血糖的風險
鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 (SGLT2)抑製劑	Canagliflozin（12）	作用於腎髒中的轉運蛋白，抑製90%葡萄糖的重吸收	具有降低體重、降低低血糖風險，但可能引起糖尿的副作用
胰島素及其類似物	速效胰島素，長效胰島素		取代身體製造的胰島素	注射型荷爾蒙，體重增加，出現低血糖症，並且使用不方便。

如上表所示(表1-1)，每種藥物具備不同的作用機製，能單獨幫助解決糖尿病病程中的一類問題。但患糖尿病時，需要同時解決很多問題，單一藥物肯定無法滿足需求。首先，肌肉不能吸收血液中的葡萄糖。其次，肝髒又生成了過多葡萄糖，導致血液裏的葡萄糖水平進一步升高。最後，胰腺分泌的胰島素不能與血液裏高水平的葡萄糖持平。因此，與單獨用藥相比，“組合用藥”降低血糖水平的效果會更好。另外，每種藥物也有不同程度的毒副作用。傳統的降糖藥中，磺酰脲類藥物可能導致高胰島素血症，有低血糖和體重增加的危險，原發效應較差，易繼發性失效等缺點；雙胍類藥物可能引起乳酸中毒、嘔吐、腹瀉等副作用。阿卡波糖等容易產生腹脹、腹瀉等胃腸道反應，降糖效果較弱且價格昂貴。隨著對糖尿病發病機製的深入研究以及藥理學技術的不斷發展，抗糖尿病藥物的研發已經從傳統的胰島素促分泌劑轉向胰島素增敏劑，新的針對確切靶點的抗糖尿病藥物不斷被研製出來。以PPARγ為靶點的列酮類化合物和DPPⅣ酶抑製劑，這些新型口服藥的出現，已經改變了糖尿病治療的局麵。但羅格列酮（文迪雅）發現其可能增加心血管疾病的危險，而限製使用。因此，不斷開發新作用機製的抗糖尿病藥物具有重要意義。

三、雌激素相關受體α（ERRα）—開發治療Ⅱ型糖尿病等代謝性疾病藥物的潛在新靶點

雌激素相關受體（Estrogen-Related Receptors, ERRs）屬於轉錄因子核受體超家族，包括ERRα，ERRβ和ERRγ三種亞型。研究表明，ERRb主要與生物體發育相關，它的表達在出生後受到嚴格的控製，僅在肝、胃、骨骼肌、心髒和腎中有少量表達。ERRg的表達則集中在脊髓和中樞神經係統。ERRa則主要分布在骨骼肌、心髒、腎、肝和脂肪組織等代謝活躍的組織器官中，主要通過與PGC-1（PGC-1是葡萄糖吸收、糖異生、線粒體的生物合成、脂肪細胞分化、適應性發熱作用等能量代謝基因的重要調控因子）的相互作用調控氧化磷酸化（mitochondrial oxidative phosphorylation, OXPHOS）基因的轉錄，對葡萄糖、脂肪等物質能量代謝進行調節。

四、ERRα是如何介入人體內脂肪酸和葡萄糖的代謝？

線粒體氧化磷酸化（mitochondrial oxidative phosphorylation, OXPHOS）是葡萄糖、脂肪等物質代謝產生ATP能量過程中最為關鍵的步驟。PGC-1是OXPHOS的一個重要調節因子，對骨骼肌和棕色脂肪等組織中熱量生成、肌肉細胞中線粒體生物合成和呼吸作用以及骨骼肌纖維類型轉變等過程起著重要的調節作用。此外，PGC-1還控製可以編碼多種糖異生酶的基因的表達。研究表明，PGC-1水平的降低可以影響葡萄糖和脂肪等能量物質的代謝利用，引起骨骼肌中的脂質蓄積和血糖過剩，最終誘發胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病。而ERRa不僅是PGC-1a的直接下遊靶基因而且介導PGC-1α的調控通路。PGC-1a主要通過與ERRa的直接相互作用，有效調控線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化酶等基因的轉錄來對OXPHOS過程進行調節，從而促進脂肪酸和葡萄糖的代謝利用。

五、ERRα小分子激動劑有望成為治療Ⅱ型糖尿病的新型藥物

因此通過小分子化合物選擇性地調節ERRa和PGC-1a的功能，特別是利用ERRa小分子激動劑，有效地提高線粒體氧化磷酸化基因(OXPHOS)的功能，促進脂肪酸的氧化或家少葡萄糖的利用，可作為治療糖尿病及相關的肥胖症，高血糖症,低血糖耐受,胰島素抵抗,肥胖症,脂質紊亂,血脂失調,高血脂,高甘油三酯,高膽固醇血症,高密質蛋白水平低下,低密質蛋白水平過高,動脈粥樣硬化及其繼發症,血管狹窄,腹部肥胖,代謝綜合症,脂肪肝以等代謝性疾病的有效策略。此外，由於ERRa小分子激動劑可以有效的提高PGC-1a基因的表達，增強細胞對胰島素的敏感性，因此，它們也可以與其它胰島素增敏劑或胰島素分泌促進劑類藥物聯合給藥，提高臨床效果。

廣泛的基因功能學和生物化學研究表明，雌激素相關受體α（Estrogen-Related Receptorα, ERRα）在葡萄糖和脂肪代謝過程中起著重要的調節作用，是開發治療Ⅱ型糖尿病等代謝性疾病藥物的潛在新靶點。藥物研發專家們正在研究開發ERRα的小分子激動劑，提供高效低毒，副作用小的治療Ⅱ型糖尿病的新型藥物，幫助糖尿病患者能更好地控製血糖，阻止糖尿病並發症的發生、發展，進一步提高患者的生活質量。