6月25日,《自噬》(Autophagy)在線發表了betway体育下载 劉興國研究組的題為“Topology-dependent, bifurcated mitochondrial quality control under starvation”(饑餓條件下拓撲結構依賴的線粒體質量控製)的最新研究成果。線粒體自噬在發育、應激和病理過程中發揮著至關重要的作用,線粒體如何被識別主要在PINK1/PARKIN和受體介導等分子水平有報道,然而其多層次的選擇過程與機製一直不清楚。這一工作提出了一種全新的依賴於細胞器拓撲結構的線粒體質量控製的選擇策略。

線粒體,顧名思義,呈現線狀或粒狀,是高度動態的細胞器,它們頻繁的發生融合和分裂,這是線粒體維持代謝功能以及調節在細胞中的作用不可缺少的。前期研究中,劉興國博士等鑒定了線粒體融合的兩種基本模式。除完全融合外,發現了新型融合方式“kiss-and-run”:兩個線粒體靠近,交換可溶性物質再分離,而保持它們原來的形狀不變(Xingguo Liu et al. EMBO J, 2009)。病理條件下,劉興國博士等進一步發現缺氧/複氧導致線粒體呈現出一種特殊的線粒體環狀形態——donut(Xingguo Liu et al. Cell Death Differ, 2011),並計算了其3D能量控製(Xingguo Liu*, Biophys J, 2015)。然而線粒體donut拓撲結構的功能目前還不清楚。Donut線粒體形如星空裏貪婪的黑洞,又如那餐桌上誘人的甜甜圈,是否及怎樣調控線粒體被吞噬再降解---即線粒體自噬呢?

通過自噬選擇性清除線粒體是各種生理過程的關鍵策略,包括發育、細胞命運決定和應激反應等。線粒體自噬主要受PINK1/PARKIN和FUNDC1、BNIP3L等受體介導的途徑調節,導致受損或不需要的線粒體被自噬體識別,吞噬,然後自噬體與溶酶體融合以降解線粒體(Xingguo Liu*, Autophagy, 2017)。然而,線粒體自噬的多層次機製,特別是選擇過程的基本原理仍然模糊不清。

研究發現在血清饑餓的脅迫條件下,線粒體會經曆拓撲結構變化,轉化形成膨脹和donut線粒體。膨脹線粒體丟失線粒體膜電勢並招募PINK1/PARKIN,從而促進其自噬降解;而donut線粒體保持線粒體膜電勢從而抵抗線粒體自噬。膨脹和donut線粒體這兩種線粒體形態均與線粒體通透性轉換孔(Mitochondrial Permeability Transition Pore, mPTP)或鉀離子通道開放相關,但程度不同。有趣的是,即使使用化學藥物使線粒體去極化,donut線粒體仍能抵抗自噬,其雖然仍招募PINK1/PARKIN,但阻止自噬受體CALCOCO2/NDP52和OPTN的募集。

該研究揭示了基於線粒體形態結構來選擇性控製線粒體質量和數量的新法則,可能在生理、病理、發育中發揮重要作用。值得一提的是,線粒體體積的控製因素-離子通道的作用是多方麵的:線粒體通透轉換孔的短時開放可以調控表觀遺傳(Xingguo Liu*, Cell Metab, 2016, 2018),長時開放可以凋亡(Xingguo Liu*, Hepatology, 2015),也可以通過線粒體形態結構調控選擇性降解的命運。

仰觀宇宙之大,宏大尺度的黑洞能吞噬一切物質;俯察細胞之盛,微小尺度的線粒體“黑洞”能抵抗被吞噬。而在細胞這一小房間裏,自噬體如同溪頭臥剝蓮蓬的小兒無賴,以貌取食,挑食而不吃線粒體甜甜圈。

本研究獲得國家重點研發項目、中科院、廣東省實驗室、國家自然科學基金、廣東省和廣州市的經費支持。

文章鏈接:https://doi.org/10.1080/15548627.2019.1634944

左側圖源:M87黑洞,事件視界望遠鏡(EHT)的人類首張黑洞照片