近日，中科院廣州生物醫藥與健康研究院許永研究員團隊在抗前列腺癌藥物研究領域取得重要進展，研究成果發表於美國化學會旗下《藥物化學雜誌》(J. Med. Chem. 2018, 61, 3037-3058)上。

　　前列腺癌（PCa）是男性最常見的惡性腫瘤之一，占全球腫瘤發病率第二位。臨床上前期主要采用雄激素剝奪療法（ADT）治療前列腺癌，然而幾乎所有患者最終都會發展為致命性的去勢抵抗型前列腺癌（CRPC）。雖然FDA批準的第二代抗雄激素藥物如恩雜魯胺（Enzalutamide）和阿比特龍（Abiraterone）等對緩解疾病進展具有一定的功效，但患者很快會出現臨床耐藥。因此，臨床上迫切需要治療前列腺癌耐藥的新策略。

　　通過抑製表觀遺傳靶標BET溴結構域（Bromodomain）進而影響雄激素受體信號通路，是近年來治療前列腺癌及其耐藥的一種潛在新策略。溴結構域是一種表觀遺傳調控因子，通過識別組蛋白上乙酰化賴氨酸，在轉錄激活中發揮關鍵作用，與多種癌症的發生發展相關。2014年，Nature雜誌報道了密歇根大學Arul Chinnaiyan和Shaomeng Wang等的研究工作，他們提出BET溴結構域可與雄激素受體（AR）直接相互作用，影響雄激素受體下遊基因的表達。因此，靶向BET溴結構域代表了治療前列腺癌的新策略。盡管近年已開發了多個BET抑製劑，但進入臨床試驗以及用於前列腺癌相關功能研究的化合物仍十分有限。因此，不論在基礎研究領域還是在臨床應用上，仍然迫切需要結構新穎且具有良好成藥性的BET溴結構域抑製劑，以增強我們對BET抑製劑治療潛力的理解。

　　許永研究員團隊長期致力於創新藥靶發現與確證和創新藥物開發研究。團隊前期以前列腺癌耐藥等尚未滿足的臨床需求為導向，以計算生物學、藥物分子設計等理論策略為驅動，建立了藥物化學、化學生物學、結構生物學等多學科交叉技術平台。在此平台基礎上，發展了苯並吲哚酮（Y02224，J. Med. Chem. 2016, 59, 1565-1579）和苯並噁嗪酮（Y08060，ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 262-267）類BET溴結構域抑製劑。近期，該團隊又開發了一類新型苯並[d]異噁唑類BET溴結構域抑製劑，通過分子對接和複合物晶體結構信息為指導，最終獲得了磺酰胺類和苯並咪唑類兩類高效的特異性BET溴結構域抑製劑。這些化合物對前列腺癌等表現出良好的體內外抗腫瘤活性。

　　代表性化合物6i（Y06036）和7m（Y06137）與BRD4(1) 的結合Kd值分別為82和81 nM。在針對32個代表性溴結構域蛋白的選擇性評價中，化合物6i和7m表現出優越的選擇性。在體外，化合物6i和7m可以抑製多種前列腺癌細胞的增殖與克隆形成，同時可有效抑製前列腺癌細胞中AR、AR調控的下遊基因以及ERG和MYC等癌基因的表達。在C4-2B異種移植的小鼠前列腺癌腫瘤模型中，化合物6i和7m也顯示出良好的腫瘤生長抑製效果。該研究為前列腺癌藥物開發提供了一類新的有前景的先導化合物。

　　論文的第一作者為博士生張茂風、張岩和助研宋明，通訊作者為許永研究員。該研究工作得到了暨南大學、加州大學戴維斯分校、吉林大學、上海交大等合作者的大力支持，也得到科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中科院“個性化藥物”先導科技專項、美國前列腺癌基金等多項基金的大力資助。

　　文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00103

廣州生物院在抗前列腺癌藥物研究領域取得新進展