EGFR抑製劑Iressa和Tarceva是經FDA批準的治療非小細胞肺癌的藥物，在臨床上獲得了巨大的成功。但是，隨著其在臨床上的廣泛應用，耐藥問題日益突出。其中，EGFRT790M突變約占臨床耐藥病人的50%以上。針對EGFR T790M突變的小分子抑製劑是克服這種耐藥的潛在策略。國外多個製藥公司和研究機構都在開展對EGFR T790M突變的小分子抑製劑研究，但還沒有針對該突變的藥物上市。

　　廣州生物醫藥與健康研究院丁克博士課題組基於EGFRT790M突變體與小分子抑製劑的晶體複合物，利用合理藥物設計方法成功設計並合成了2-oxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinyl類化合物作為全新的EGFRT790M非可逆小分子抑製劑。新分子中引入不可逆反應位點與蛋白活性位點結合達到克服耐藥的效果，改變傳統的EGFR小分子抑製劑的結合構象。其中，部分化合物以pM 的IC50（或Kd）值抑製EGFR WT, EGFR L858R, EGFR T790M, EGFR L861Q 和EGFR L858R/T790M等的激酶活性，並表現出很好的體內外抗腫瘤和克服EGFR T790M耐藥活性。本研究為研發具有自主知識產權的可有效克服Iressa臨床耐藥的EGFR非可逆抑製劑提供重要的先導化合物。該研究成果已於2012年2月在國際期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上在線發表（DOI：10.1021/jm201591k）。

　　該項目由國家自然科學基金、廣東省重大專項，廣東省和中科院戰略合作項目，廣州市科技計劃等經費資助。