1月5日，美國化學會藥物化學期刊Journal of Medicinal Chemistry的表觀遺傳學專刊上，在線發表了中科院廣州生物醫藥與健康研究院許永課題組的研究成果Benzo[cd]indol-2(1H)-ones as Potent and Specific BET Bromodomain Inhibitors: Structure-Based Virtual Screening, Optimization, and Biological Evaluation.該研究由實驗組的博士生薛曉纖和張岩等共同合作完成。

　　癌症是當今社會威脅人類生命和健康的嚴重疾病之一。研究發現，作為組蛋白乙酰化閱讀器的含溴結構域和額外終端域家族蛋白（Bromo and extra-C terminal domain, BET）可以調節關鍵癌基因和抗凋亡蛋白的表達，與腫瘤和炎症疾病密切相關。因此，靶向BET溴結構域蛋白的特異性抑製劑研究，已經成為針對表觀遺傳調控機製的抗癌藥物研究的熱點。近年來，Pfizer和GSK等大型製藥公司均投入了大量精力開發針對溴結構域BET子家族的小分子抑製劑。截止目前，已有7個針對BET靶點的小分子抑製劑用於腫瘤等疾病的臨床研究。但目前的小分子抑製劑結構類型仍較單一，也未有藥物上市。因此，發展新穎結構的BET抑製劑顯得尤為迫切。

　　該研究團隊運用計算藥物設計手段，結合結構生物學與藥物化學，成功篩選並優化得到了基於苯並吲哚酮類（Benzo[cd]indol-2(1H)-ones）骨架的一類新型BET抑製劑。代表性化合物85在基於AlphaScreen實驗和TSA實驗中，分別表現出IC50為410 nM 和∆Tm為9.9℃的高活性。在ITC實驗中，Kd值為130nM。該化合物也表現了對其它溴結構域蛋白的高度選擇性。進一步研究表明，該化合物在白血病細胞上表現出較好的細胞增殖抑製能力。在藥代動力學實驗中，化合物85表現出良好的口服生物利用度（F= 76.8%）和具有合適的半衰期（T1/2 =3.95 h）。在代謝穩定性研究中，也表現出較好的穩定性。基於分子模擬和結構生物學開展的構效關係研究，為BET抑製劑的進一步開發提供了重要的指導。

　　該研究項目得到國家自然科學基金委、中國科學院、科技部和廣東省科技項目的資助。

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　　基於計算藥物設計、結構生物學和藥物化學獲得強效高選擇性的BET抑製劑