4月15日，CNS Neuroscience & Therapeutics發表了中科院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國課題組研究成果Mitochondrial membrane potential dependent endoplasmic reticulum fragmentation is an important step in neuritic degeneration（線粒體電勢依賴的內質網片段化是神經退化的重要步驟）。該研究首次針對人誘導多能幹細胞（iPSC）分化的神經元建立體外激光切斷誘導的神經退化模型，發現神經退化早期發生線粒體電勢依賴的內質網片段化，並和線粒體“親密接觸”形成複合體；通過合成生物學技術人工控製內質網和線粒體之間的納米級距離論證了這兩種細胞器的重塑介導鈣從內質網向線粒體的轉運，使線粒體功能喪失，啟動神經退化。

　　神經退化是神經係統疾病包括老年癡呆，帕金森病，多發性硬化症和許多遺傳性神經疾病的常見的早期特征。神經退化機製方麵的研究表明，“第二信使”鈣信號中線粒體的鈣超載對於神經退化很關鍵。然而，在神經退化的亞細胞水平，細胞器如何時空重塑及控製鈣信號，一直不清楚。

　　劉興國課題組通過人誘導多能幹細胞誘導分化得到人來源的神經元，並通過激光切斷神經誘導產生神經退化模型。通過該模型發現神經退化的早期內質網由連續狀態變成了片段化的結構，並與線粒體“親密接觸”，形成了內質網-線粒體複合體的結構，而這種新型結構具有高效的通過IP3R將鈣傳遞到線粒體的功能，引發後續的線粒體鈣過載和功能喪失。進一步的研究發現這種結構的形成是線粒體電勢依賴的。巧妙的通過合成生物學技術人工控製內質網和線粒體之間的納米級距離，在神經元中表達內質網-線粒體人工接頭蛋白可以使兩者的距離拉近到7~13nm之間，從而模擬內質網-線粒體複合體。劉興國課題組發現這一接頭蛋白的表達不但可以加速激光切斷模型的神經退化，而且正常神經元中，在毒胡蘿卜素（Thapsigargin，TG，釋放內質網鈣）存在下，會導致線粒體鈣過載和功能喪失，從而出現顯著的神經退化。

　　該研究首次發現了神經退化早期內質網和線粒體的結構性重塑及對應的鈣傳遞功能的加強，向人們展示了亞細胞水平細胞器間“時空控製”的精巧機器；同時論證了內質網和線粒體之間的納米級距離在神經退化中的核心作用，為神經退化的藥物靶點提供了“空間”新靶標。

　　該研究獲得中科院、科技部、國家自然科學基金、廣東省和廣州市的經費支持。　

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神經退化早期內質網和線粒體之間的“親密接觸”

內質網-線粒體接頭拉近兩者距離模擬複合體形成誘導神經退化