組蛋白去乙酰化酶與腫瘤的發生發展密切相關，是抗腫瘤藥物的一個熱門靶點。中科院廣州生物醫藥與健康研究院蔣晟課題組在組蛋白去乙酰化酶抑製劑類抗腫瘤藥物研發方麵取得重要進展，相關成果分別發表於國際期刊《藥物化學雜誌》（Journal of Medicinal Chemistry 2015,58,7672.）和《治療診斷學》（Theranostics2016,6,1947.）。

　　羅米地辛（FK228）是一個環肽類天然產物，作為組蛋白去乙酰化酶抑製劑，已經被批準上市用於治療皮膚T細胞淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤。但是，FK228因為存在細胞毒性以及在實體瘤中濃度等缺陷，限製了其在治療實體瘤中的應用。蔣晟課題組通過合理藥物設計，成功地設計並合成了一類具有新穎結構的I型組蛋白去乙酰化酶選擇性環肽抑製劑。化合物JSL-1抑製HDAC1的IC50為2.78nM，並對一係列腫瘤細胞具有納摩爾級抑製活性。更重要的是，化合物12和13對腫瘤細胞與人類正常細胞的選擇性高於羅米地辛20倍，這表明其毒副作用可能更小。化合物JSL-1在人前列腺癌細胞（DU145）異種移殖的體內模型中，顯示了很好的抗腫瘤活性並且沒有觀察到毒性。因此，化合物JSL-1是一個具有治療潛力的新型抗腫瘤藥物，很有希望應用於臨床。

　　為了進一步探究化合物JSL-1具體的作用機製，蔣晟課題組與中山大學潘景軒教授課題組合作，研究發現化合物JSL-1可作用於γ-catenin蛋白，而抑製γ-catenin可導致慢性粒細胞白血病屬的CD34+骨髓細胞中白血病幹細胞的消失，該研究成果有利於深入了解組蛋白去乙酰化酶抑製劑抗腫瘤的作用機製。

　　該研究得到國家自然科學基金委、廣東省、廣州市科技項目的資助。

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廣州生物院在組蛋白去乙酰化酶抑製劑類抗腫瘤藥物研發方麵取得重要進展