分泌型磷脂酶A2(sPLA2s)與風濕性關節炎等炎症疾病和動脈粥樣硬化等代謝性疾病密切相關，是開發治療相應疾病的重要靶標。sPLA2s的藥物開發已有近25年的曆史，但目前為止尚無針對sPLA2s的藥物上市，一個主要的原因是已開發的抑製劑選擇性差。鑒於sPLA2s家族中不同成員在不同疾病中充當著互補或者相反的作用，有必要對不同sPLA2s亞型進行結構分析，揭示它們的結構特點和抑製劑結合口袋。研究sPLA2s和不同抑製劑複合物結構，將為開發具有亞型選擇性抑製效果的抑製劑提供結構基礎和方向指引。

　　近日，betway体育下载 劉勁鬆課題組通過結構生物學和酶學方法，對人源sPLA2s成員Group IIE（hGIIE）的底物選擇性和抑製劑結合機製進行了深入研究。該成果“Structural basis for functional selectivity and ligand recognition revealed by crystal structures of human secreted phospholipase A2 group IIE”於2017年9月7日在線發表於Scientific Reports上。廣州生物院劉勁鬆課題組的博士生侯淑琳為該文的第一作者，陳淩課題組、許永課題組也參與了該課題研究。

　　在該研究中，研究人員通過對hGIIE在不同條件下的晶體結構進行比較分析，發現hGIIE的第二個鈣結合位點比較靈活。研究人員通過進一步的突變體酶活性實驗表明，hGIIE的第二個鈣結合位點以及鄰近的氨基酸Asn21對hGIIE的酶活性的發揮起著重要作用。

　　研究人員對hGIIE與抑製劑（LY311727、化合物8、14、24和Me-Indoxam）進行了複合物結構研究。與sPLA2s家族其他成員比較，研究人員發現hGIIE的底物結合口袋與其他sPLA2s有明顯差別。進一步的突變實驗以及抑製劑活性實驗表明，氨基酸Asn21和Gly6是導致吲哚類抑製劑對hGIIE具有較好抑製效果的主要原因，對hGIIE進行抑製劑複合物結構研究將有助於基於結構的sPLA2s亞型選擇性藥物的設計。

　　該研究獲得國家自然科學基金青年科學基金、廣東省自然科學基金研究團隊項目、廣州市健康醫療協同創新重大專項、中科院幹細胞和生物醫藥領域雲等項目的經費支持。

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hGIIE（灰色）與hGIIA（粉色）的結構比較