由betway体育下载 、暨南大學等院校科研人員組成的國際研究團隊經過四年努力，首次利用基因編輯技術（CRISPR/Cas9）和體細胞核移植技術，成功培育出世界首例亨廷頓舞蹈病基因敲入豬，精準地模擬出人類神經退行性疾病。相關研究成果於北京時間3月30日在線發表於《細胞》。

　　亨廷頓舞蹈症、阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化症等均是因為蛋白質的錯誤折疊而導致神經細胞死亡，是當今社會嚴重威脅人類健康的神經退行性疾病。這些疾病伴隨年齡漸長而產生、可遺傳、呈漸進性發展，由於缺乏合適的動物模型進行藥物篩選，目前尚無有效治療方法。亨廷頓舞蹈病是由單基因（HTT）突變導致的神經退性疾病，這是一個理想的疾病模式，可用於研究蛋白質錯誤折疊如何引起選擇性的神經退性病變，是研究多基因突變病症的基礎。

　　建立準確模擬疾病病理及表型的動物模型，對開發治療疾病的有效手段至關重要。小鼠作為最常見的動物模型，已被廣泛用於研究人類疾病機理和尋找臨床治療方法。但已有研究發現，表達突變基因的神經退行性疾病小鼠模型，並不能表現出像病人腦中一樣的典型神經細胞死亡的重要病理特征。因此，許多有治療效果的藥物在小鼠模型中有效，在臨床上對病人卻無效。

　　為了探索與人類更相似的大動物能否更好地模擬神經退行性疾病，暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院教授李曉江、美國Emory大學教授李世華等曾在2008年成功建立了世界首例轉基因亨廷頓舞蹈病的猴模型，2010年，他們又與廣州生物院研究員賴良學合作建立了首例轉基因亨廷頓舞蹈病的豬模型。然而，轉基因模型由於表達外源性致病基因片段的毒性過強，出生不久後死亡，不能將致病基因傳代，嚴重限製了科學家們對其進一步探索和研究。

　　為了建立更能準確模擬神經退行性疾病的動物模型，他們通力合作，經過4年的努力，利用基因編輯（CRISPR/Cas9）技術，精準地將人突變的亨廷頓基因，即人外顯子1中包含150 CAG重複序列精確地插入豬的HTT內源性基因中，利用成纖維細胞篩選出陽性克隆細胞，並通過體細胞核移植技術，成功培育出亨廷頓舞蹈病的基因敲入豬模型，在國際上首次建立了與神經退行性病人突變基因相似的大動物模型。

　　研究發現，該模型不僅能模擬亨廷頓舞蹈症病人在大腦中特異神經元選擇性死亡的典型病理特征，而且表現出類似亨廷頓舞蹈病“舞蹈樣”的異常行為。更重要的是，這些病理特征及異常行為都可以穩定地遺傳給後代。該研究為開發治療亨廷頓舞蹈病新手段提供了穩定、可靠的動物模型，也為製備其它神經退行性疾病大動物模型提供了技術範本和理論依據。

　　針對該研究成果，中科院院士裴鋼表示，2008年，我們在製定發育與生殖研究國家重大科學研究計劃"十二五"專項規劃時，就前瞻性地布局了大型實驗動物模型包括豬和猴的培育內容，並在後來的“幹細胞國家重大科學研究計劃”中持續加大經費投入。我國在基因編輯猴和克隆猴的研究中相繼取得突破性成果，這次我國科學家在豬的疾病模型研究中又取得重大進展，表明我國在大動物模型的研究中已走在世界前列，將極大地推動我國生物醫藥產業的創新發展。HD研究專家、美國加州大學洛杉磯分校教授楊向東指出，亨廷頓舞蹈病基因敲入豬的建立是神經退行性疾病研究領域中的一個裏程碑式的發現，使科學家能更深入了解神經細胞死亡的機製及尋找有效的治療方法。

　　暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院副研究員閆森、博士塗著池，廣州生物院劉朝明為論文共同第一作者；李曉江、賴學良、李世華為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委、國家重大研究計劃、國家重點研發計劃和廣東省科技計劃的資助，以及中山大學、吉林大學、雲南農業大學科研人員的支持。

論文鏈接

利用基因編輯技術（CRISPR/Cas9）等培育出世界首例亨廷頓舞蹈病基因敲入豬