北京時間11月28日,國際著名學術雜誌《科學進展》(Science Advances)在線發表了中科院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國課題組的最新研究成果“Phospholipid remodeling is critical for stem cellpluripotency by facilitating mesenchymal-to-epithelial transition”。該研究發現磷脂在體細胞重編程為誘導多能幹細胞(iPSC)過程中發揮動態重塑功能,並鑒定出其中的磷脂酰乙醇胺為多能性獲得和維持中的關鍵脂類分子,其通過信號轉導調控“間充質-上皮轉換(MET)”這一重編程早期關鍵事件。這一工作揭示了磷脂並非通過膜轉運,而是通過信號調控細胞命運的全新工作模式,為研究脂類代謝在多能幹細胞幹性獲得、維持及失去中的功能提供新的視角和理論依據。　

　　磷脂是大多數哺乳動物細胞內含量最高的脂類,其不僅作為細胞質膜和細胞器膜的主要結構組分,還參與調控許多生理病理過程。磷脂對小鼠胚胎正常生長發育至關重要,敲除小鼠多個磷脂生成的相關基因,如Chkα、Pcyt1、Pcyt2等,會導致其胚胎致死。然而磷脂是否及如何調控多能性的維持、失去及獲得仍不清楚,具體哪些磷脂發揮作用仍需回答。

　　劉興國組利用高精準高覆蓋的脂質組學檢測了體細胞重編程不同時間點的磷脂組成,發現了多種磷脂在重編程過程中的動態變化規律。其中,磷脂酰乙醇胺在重編程早期驟然升高隨後下降,提示其可能在重編程早期發揮關鍵作用。這一升高是通過CDP-乙醇胺途徑實現,有利於體細胞重編程為誘導多能幹細胞。通過進一步的機製研究,課題組發現磷脂酰乙醇胺在重編程中並沒有影響自噬等膜轉運事件,而是通過促進其結合蛋白Pebp1與IKKα/β的相互作用,抑製IKKα/β的磷酸化及NF-κB的入核,從而抑製了間充質相關基因的表達,來促進“間充質-上皮轉換”。而在多能性維持方麵,磷脂酰乙醇胺同時具有調控胚胎幹細胞生長的功能。

　　細胞質膜與細胞器膜如同細胞的圍牆一樣,把細胞內隔成若幹相對獨立的空間。磷脂作為膜組分,一般被認為通過動力學影響細胞命運。然而,正如長城這樣的圍牆,除了基本功能外,還可以承擔“烽燧”這樣的信號傳遞功能,本研究發現細胞器膜組分發揮“千裏望狼煙”的信號作用,直接到達細胞核“運籌中軍帳”,通過基因表達實現細胞形態的轉變。

　　重要的是,這一細胞代謝調控細胞形態轉變的全新“烽燧”模式,將磷脂、細胞遷移及細胞命運聯係起來。因為“間充質-上皮轉換”不但在發育分化中必需,而且在腫瘤轉移中發揮重要作用,這一工作為探索細胞命運的生理調控和癌症的病理調控提供了全新的思路。

　　本研究獲得國家重點研發項目、中科院、國家自然科學基金、廣東省和廣州市的經費支持。

　　論文鏈接:

https://advances.sciencemag.org/content/5/11/eaax7525