11月1日，betway体育下载 賴良學課題組與浙江大學肖磊課題組、中國科學院上海巴斯德研究所孟廣勳課題組合作在國際學術期刊The Journal of Immunology（《免疫學雜誌》）發表了題為“Engineered pigs carrying a gain-of-function NLRP3 homozygous mutation can survive to adulthood and accurately recapitulate human systemic spontaneous inflammatory responses”的研究論文。該研究利用基因編輯技術和體細胞克隆技術，對NLRP3基因進行定點突變，讓NLRP3炎症小體活性增強，精準地模擬出人類自發性炎症疾病。

　　NLRP3炎症小體是固有免疫的重要組分，是炎症反應的核心，可被多種類型的病原體或理化信號所激活，在多種炎症相關的疾病發生過程中都發揮了關鍵作用，NLRP3炎症小體已成為各種炎症性疾病的治療新靶點。在病人中發現，NLRP3蛋白的一個氨基酸突變， 即260位氨基酸由精氨酸突變為色氨酸，會引起炎性小體過度激活，從而導致全身性自發炎症反應，該疾病尚無有效的治療手段，對其發生機製闡明和新的治療手段研發需要合適的動物模型。目前，該疾病的動物模型來自小鼠，但小鼠的NLRP3 信號激活通路與人類NLRP3信號的激活通路有所不同，小鼠模型不能完全表現人類自發炎症疾病的症狀。而豬與人的NLRP3信號激活通路更為相似，所以研究團隊選擇豬為實驗對象，擬培育出更接近人類自發性炎症疾病的動物模型。

　　研究人員將CRISPR/Cpf1技術與單鏈寡核苷酸結合，在體細胞中將豬基因編碼第259位精氨酸的密碼子CGG突變為編碼色氨酸的TGG，獲得了NLRP3基因突變細胞株。利用該細胞株作為核供體，通過體細胞克隆技術成功地培育出了NLRP3點突變豬。NLRP3點突變豬表現了典型的自發性全身炎症症狀。與人類病人一樣，不論純合子突變豬還是雜合子突變豬，不同的個體症狀的輕重有所不同，很多個體表現出自發炎症導致的早期死亡，但大約一半的個體可以發育到性成熟，因而能規模化地繁育出帶有NLRP3點突變豬種群。

　　研究團隊獲得的NLRP3炎症小體激活增強豬模型，為抗炎藥物篩選提供理想的動物模型，同時也將為一係列NLRP3炎症小體相關疾病，如家族性周期性自身炎症反應、2型糖尿病、阿爾茲海默症和動脈粥樣硬化症等的發生、發展機製研究提供工具豬模型；另一方麵，該模型也為利用天然免疫對抗外來病毒/細菌提供研究工具，在抗病育種領域具有潛在的應用價值。

　　該論文的共同通訊作者為王可品副研究員、孟廣勳研究員以及賴良學研究員。浙江大學動物科學學院博士研究生李文靜、石磊，廣州生物醫藥與健康研究院博士研究生莊鎮鵬、助理研究員吳涵博士為共同第一作者。研究工作得到國家重點研發計劃、轉基因重大專項、生物島實驗室、中國醫學科學院創新單元及中國科學院青年創新促進會等多個項目的支持。

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　　全身性自發炎症反應豬模型構建及其應用