為打贏抗擊新冠肺炎疫情之戰，製備用於新冠肺炎藥物開發和疫苗測試的動物模型迫在眉睫。但是，最常用的模式動物小鼠因為其病毒受體ACE2與人類有較大區別，對SARS-CoV-2不易感，需要應用各種手段使之易感，例如在小鼠內表達人的ACE2（hACE2），由於ACE2的表達具有細胞類型特異性，一般僅有基因敲入的方法可以達到細胞類型特異性的精確模擬。

11月24日，來自betway体育下载 、中國科學院昆明動物研究所、生物島實驗室的聯合團隊（包括陳捷凱課題組、鄭永唐課題組和吳光明課題組）在《國家科學評論》（National Science Review）雜誌發表題為“Rapid generation of ACE2 humanized inbred mouse model for COVID-19 with tetraploid complementation”的研究文章，報道了一種快速大量製備hACE2基因敲入小鼠並用於構建新冠感染模型的方法。這一方法直接從幹細胞運用四倍體補償技術批量製備出基因編輯小鼠，將目前使用常規技術需要半年的建模時間縮短到35天，該技術有望在生物安全緊急響應體係中發揮重要作用。

小鼠胚胎幹細胞具有發育多能性，利用四倍體補償技術可從小鼠胚胎幹細胞直接發育成完整小鼠個體。這一技術路線相對於囊胚嵌合、受精卵注射等製備基因編輯小鼠的常規技術，具有可繞開繁育步驟快速大量製備純合精準基因編輯小鼠的優勢，但同時也受限於四倍體補償技術的操作難度，以及胚胎幹細胞的培養技術，目前近交係背景或多次傳代的胚胎幹細胞製備四倍體小鼠成功率極低。

陳捷凱課題組有多年胚胎幹細胞基礎研究與操作經驗，能長期維持近交係胚胎幹細胞的發育幹性，並利用CRISPR-Cas9技術對小鼠胚胎幹細胞進行人源ACE2定點插入基因編輯；吳光明課題組長期從事胚胎發育研究，在該報道中采用其優化的小鼠四倍體補償技術，快速製備出有效的C57BL/6以及BALB/c近交品係的人源ACE2定點插入小鼠模型，且效率可達30%；鄭永唐課題組長期從事病毒免疫學以及感染動物模型研究。各團隊通力合作，將人ACE2基因原位敲入小鼠Ace2位點，製備了人源化ACE2小鼠模型，其表達模式正確，新冠肺炎病毒感染效率高並在糞便中檢測到病毒存在，可應用於對中和抗體效果評價。

該研究不僅製備出有效的人源化ACE2小鼠模型以應用於新冠肺炎疾病研究，而且開發了一套可快速大量製備精準基因編輯小鼠模型的方法，可快速應對緊急情況，並可實現複雜多基因同時編輯小鼠的製備。從3月份製備出第一批小鼠之後，團隊已經提供340多隻小鼠用於國內多家單位的藥物篩選、抗體中和實驗。

該研究獲得國家重點研發計劃重點專項、廣東省及生物島實驗室應急攻關項目資助。

論文鏈接

四倍體技術製備新冠肺炎模型hACE2小鼠的技術路線圖及驗證