11月19日，betway体育下载 賴良學課題組在國際學術期刊Molecular Therapy（《分子治療》）在線發表了題為“CRISPR/Cas9-mediated gene correction in newborn rabbits with hereditary tyrosinemia type I”的研究論文。該研究應用CRISPR/Cas9係統成功實現了對Ⅰ型高酪氨酸血症家兔模型的在體基因治療，將推進CRISPR/Cas9係統介導的在體基因治療策略的臨床應用。

　　Ⅰ型高酪氨酸血症（簡稱HT-I）是由延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）缺失所導致的一種典型的由基因突變引起的常染色體隱性遺傳代謝疾病，患者在嬰幼兒期即會出現不可逆的肝腎損害。基於小鼠模型的研究表明，CRISPR/Cas9係統介導的在體基因治療策略能夠糾正基因突變並恢複蛋白表達從而治療HT-I。但由於小鼠模型不能完全模擬人類HT-I疾病的症狀，如無進行性肝硬化以及多種腎髒病變。為了彌補這些缺陷，需要應用表型更好的大動物疾病模型對I型高酪氨酸血症的在體基因治療方案進行研究。

　　在本研究中，研究人員將含有Cas9，sgRNA及修複模板的重組腺相關病毒經耳靜脈注入十五日齡的新生仔兔體內。5個月後，治療組樣本肝髒中，突變基因得到修複的肝細胞比例可達5.06％至8.20％，這些被修複的肝細胞的FAH蛋白得以表達，被治療後的HT-I家兔各項生理生化指標以及肝髒和腎髒結構均未出現明顯異常變化。治療樣本的肝髒轉錄組也得以恢複至正常表達水平，所有接受治療的樣本均能夠正常成長至性成熟並繁殖後代。證明，CRISPR/Cas9係統介導的在體基因療法可有效的治療HT-I疾病。另外，經基因檢測，在被治療HT-I家兔中，未出現由Cas9引起的脫靶效應，顯示該基因治療方法可能是安全的。

　　本課題首次實現了應用CRISPR/Cas9介導的體內基因治療方案對幼年期HT-I家兔模型進行在體基因治療。該研究成果彌補了利用小型齧齒類動物進行基因治療研究的缺陷，為評估基因治療的安全性及有效性提供了新的證據，也為後續將在體基因治療應用於治療其它肝髒相關的遺傳代謝疾病提供了參考方案。

　　該論文的共同通訊作者為王可品副研究員、賴良學研究員及吳涵助理研究員。廣州生物醫藥與健康研究院博士後栗楠、博士研究生苟士學及王教偉為共同第一作者。研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、生物島實驗室、中國醫學科學院創新單元、廣東省和廣州市科技計劃及中國科學院青年創新促進會等多個項目的支持。

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