前列腺癌是一種雄激素依賴性的惡性腫瘤，極大地威脅著男性的健康。現有的治療前列腺癌藥物均很快出現耐藥問題。因此，臨床上急需開展基於新靶點、新機製的抗前列腺癌藥物研究。為了解決上述問題，betway体育下载 許永課題組針對前列腺癌治療新靶標CBP設計合成了新型小分子抑製劑，代表性分子Y08284經過動物實驗證明有望治療耐藥性前列腺癌。該成果於近日以Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 1？(Indolizin-3-yl)ethan-1-ones as CBP Bromodomain Inhibitors for the Treatment of Prostate Cancer為題發表在Journal of Medicinal Chemistry的Epigenetics專刊上。

　　CBP（CREB (cAMP responsive element binding protein) binding protein）是AR（雄激素受體）的共激活因子，與前列腺癌的發生發展密切相關。近年來，Genentech和Cell Centric等製藥公司投入了大量精力開發針對CBP的小分子抑製劑。其中，Cell Centric公司開發的CCS1477是目前唯一進入臨床的CBP抑製劑。目前，尚無靶向CBP的小分子上市。

　　許永課題組長期致力於CBP小分子抑製劑的研究，並取得了係統性成果（Eur J Med Chem 2018；Acta Pharmacol Sin 2019）。本研究結合計算機輔助藥物設計和藥物化學改造對前期獲得的化合物Y08175進行結構優化，最終得到了成藥性良好的化合物Y08284。Y08284可顯著抑製CBP蛋白活性（IC50 = 4.21 nM），同時表現出良好的藥代動力學性質（F = 25.9%）。Y08284可有效抑製多種前列腺癌細胞係的增殖，同時可以抑製AR及AR下遊基因的表達。在22Rv1前列腺癌小鼠移植瘤實驗中，Y08284可有效抑製腫瘤的生長（PO, TGI=78%; IP, TGI=88%）。本研究為前列腺癌及其臨床耐藥提供了一種新的候選化合物。

　　許永課題組向秋萍、王超和吳天幫為本論文的共同第一作者，許永研究員為通訊作者。研究得到了中國科學院科技服務網絡計劃（STS計劃）區域重點項目，國家重點研發計劃，國家自然科學基金青年基金，中國博士後科學基金麵上項目，廣東省自然科學基金麵上項目和廣州市基礎研究項目的支持。

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靶向CBP的抗前列腺癌原創藥物發現研究