SCF泛素連接酶複合物在腫瘤發生中扮演重要角色。Skp1作為SCF的核心組成部分，其過表達被認為與腫瘤發生的過程中的基因組不穩定性等相關。劉勁鬆團隊在之前的研究中鑒定到SCF複合物中的接頭蛋白Skp1是潛在的肺癌的治療靶標，並發現首個可靶向Skp1的抗癌中藥小分子化合物6-氧-當歸酰多梗白菜菊素（6-O-angeloylplenolin, 6-OAP），但6-OAP細胞活性較弱。

為進一步獲得更有效的結合Skp1的小分子化合物，研究Skp1在腫瘤發生中的作用，該團隊針對Skp1的結構進行大量篩選，結合分子動力學研究，發現小分子Z0933M可以結合到Skp1的一個疏水口袋。體外實驗發現Z0933M結合Skp1的親和性達到54 nM，並可抑製其和F-box蛋白相互作用；體內實驗顯示Z0933M破壞 SCFE3 連接酶的組裝，導致依賴泛素化的蛋白降解和信號傳導功能缺陷、細胞周期進程受損、以及誘導氧化應激機製產生，進而誘導p53依賴的細胞凋亡。

該工作提示了Z0933M可以作為研究Skp1生理功能和腫瘤發生中的作用機製的工具化合物，並為靶向Skp1的藥物研發提供思路。

廣州健康院劉勁鬆課題組的博士後Muzammal Hussain以及助理研究員陸永誌博士為該文的共同第一作者，廣州健康院朱強博士、張健存博士課題組合成了該研究中涉及的小分子。該研究獲得國家重點研發計劃、呼吸疾病國家重點實驗室、廣東省生物醫藥計算重點實驗室、廣東省自然科學基金、博士後基金等項目的經費支持。

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Z0993M通過結合Skp1抑製SCF泛素連接酶複合物組裝並導致P53依賴的細胞凋亡示意圖