betway体育下载 李尹雄研究員課題組等通過收集多發性內分泌瘤I型（MEN1）病人尿液細胞重編程為誘導性多能幹細胞（iPSCs），結合體外胰島β樣細胞分化和免疫缺陷小鼠移植實驗，成功地再現了MEN1高胰島素分泌這一的關鍵表型及其背後的機製，建立了MEN1的疾病模型，並發現GLP-1R通路是治療由胰島素瘤導致的高胰島素血症的潛在靶點。相關工作近日在Cells科學期刊上以Modeling MEN1 with Patient-Origin iPSCs Reveals GLP-1R Mediated Hypersecretion of Insulin為題發表。

MEN1是一種的罕見遺傳病，MEN1基因突變導致多種內分泌器官和腺體（包括甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺和胰腺等）的腫瘤發生，其中胰腺內分泌腫瘤（PNETs）的發病率最高，其高胰島素血症導致的低血糖昏迷是致命的。由於MEN1突變位點眾多，其編碼蛋白的功能複雜，相同基因型的MEN1小鼠模型，出現不同的表型，其基因型和表型的關係存在不確定性；而且，人類的胰腺和齧齒類的胰腺存在結構和生理上的較大差異；因此，基於患者iPSCs的基因型和表觀遺傳記憶構建MEN1疾病模型，有望克服單純的小鼠基因操作存在的基因型-表型不統一的缺陷。

課題組通過收集一個MEN1家庭中母子兩位患者的尿液，建立了重編程細胞株（iPSCs），在MEN1-iPSC分化的胰島β樣細胞階段，重現高胰島素分泌的臨床表型。該表型的基礎是MEN1細胞從胰祖細胞階段開始，表現出強大的增殖能力，產生大量的胰島β樣細胞，導致高胰島素分泌。探究其病理機製，發現受MEN1負調控的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的分泌上調，通過結合GLP-1R，激活PI3K/AKT信號傳導，改變了調控β細胞增殖兩個關鍵轉錄因子FOXO1和CREB的磷酸化，導致FOXO1和CREB的失衡，引起 MEN1來源胰島素陽性細胞的高增殖和高胰島素分泌。GLP-1R或PI3K的抑製劑可以逆轉這種表型，闡明GLP-1R是導致MEN1胰腺內分泌瘤的高胰島素血症的病理關鍵和潛在的治療靶點。

進一步免疫缺陷小鼠移植實驗發現，不同幹細胞階段的MEN1細胞不能成瘤，隻有移植MEN1胰島β樣細胞才可以形成腫瘤，並表達與患者原位腫瘤一致的PNETs標誌物。提示iPSCs不僅保留了患者的基因型，同時還維持了其時空的表觀記憶能力。基於患者iPSCs構建的MEN1疾病模型，克服了基因型和表型不確定的缺陷，為深入探究分子病理和藥物研發提供了理想的MEN1疾病模型。

MEN1病人來源的iPSCs建立MEN1疾病模型及其相關機製示意圖

廣州健康院博士研究生程子淇為該研究論文的第一作者，李尹雄研究員為通訊作者。本項研究的合作單位為廣州複大醫院。該研究獲得了國家重點研發計劃基金、國家自然科學基金、廣東省基礎與應用基礎研究基金等的支持。

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