近日，英國癌症雜誌(British Journal of Cancer) 與英國癌症研究中心(Cancer Research UK) 聯合發表了betway体育下载 李誌遠團隊的最新研究成果《熱應激參與TRPV2通過HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR通路促進食管鱗狀細胞癌的腫瘤發生》（Thermal stress involved in TRPV2 promotes tumorigenesis through the pathways of HSP70/27 and PI3K/Akt/mTOR in esophageal squamous cell carcinoma）。該研究首次發現， 瞬時受體電位離子通道香草素亞型2 (transient receptor potential vanilloid 2, TRPV2) 反複受熱或激動劑作用可激活HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR信號通路，在體外實驗中可顯著促進食管鱗癌細胞的惡性行為，在體內則可顯著促進食管鱗癌的成瘤和擴散。這一工作不僅揭示了熱敏型TRPV2通道在食管鱗癌發生發展過程中扮演的重要角色，也為食管鱗癌的防治提出新的方向。

食管癌是全球、也是我國高發的惡性腫瘤之一，據2020年國際癌症數據，全球超過一半的新發食管癌集中在我國，其在我國的發病率和死亡率列於全部惡性腫瘤的第5位和第4位，嚴重威脅我國居民的生命健康。食管癌主要包括腺癌和鱗癌(ESCC)，我國食管癌90%以上為鱗癌。食管癌確診時多數已進展至中晚期，患者總體5年生存率不足20%。

已知食管癌的發病及進展與多基因異常有關，而外界環境因素，特別是高溫飲食被認為是引起食管鱗癌的主要風險因素之一，高溫飲食往往使得食管黏膜經受頻繁、反複的熱刺激，導致食管黏膜上皮細胞功能變異風險增加。實際上，高熱刺激已被國際癌症研究署列為食管癌的二類病因之一，然而，目前對其內在分子機製仍知之甚少。

為此，李誌遠研究團隊基於多年對瞬時受體電位離子通道(TRP) 的研究基礎，首先檢測了熱敏型TRPV在人食管鱗狀上皮細胞的表達和功能，發現與非瘤組織相比，ESCC細胞和臨床ESCC樣本中的TRPV2表達均明顯上調，鈣成像實驗證實其功能活動相應增強。

進一步研究發現，以激活TRPV2通道的熱 (54°C) 對ESCC細胞進行短暫而頻繁的刺激後，在體外實驗中可明顯增強ESCC細胞的增殖、侵襲和促血管生成等惡性細胞行為，而體內實驗則可顯著促進裸鼠皮下成瘤和尾靜脈注射的腫瘤轉移。使用TRPV2特異激活劑O1821作用於ESCC細胞後，也取得類似結果。反之， TRPV2拮抗劑Tranilast的應用或經CRISPR-Cas9方法敲除ESCC細胞的TRPV2基因後, 上述的ESCC致瘤作用均顯著減弱。另外，將TRPV2過表達於非瘤食管鱗狀細胞NE2後，以熱 (54°C) 和O1821對NE2細胞進行短暫而頻繁的作用後可顯著促進NE2的增殖，使其呈現侵襲性並在裸鼠皮下成瘤，說明過表達過激活的TRPV2可使非腫瘤細胞轉向腫瘤化。

在機製上，TRPV2在ESCC細胞經熱應激激活後可上調細胞的熱休克因子1(HSF1)並促進熱休克蛋白70和27 (HSP70/27)的轉錄表達，從而促進ESCC的成瘤性；同時PI3K在此過程中顯著激活，進而激活其下遊信號蛋白PDK1，隨後PDK1上調靶蛋白AKT1和mTORC1的功能，反之，PI3K的負調控蛋白PTEN受到下調抑製，說明PI3K信號被PTEN放大，從而顯著促進ESCC的成瘤性和侵襲力。激活的TRPV2還上調Akt蛋白的S473和T308位點的磷酸化水平，而p-mTOR (S2448)和效應蛋白磷酸化水平p-p70S6K (T389) 和p-4EBP1 (S65) 均相應提升，而Tranilast的應用或TRPV2基因敲除則抑製上述作用。

該研究還發現pan-PI3K/mTOR激酶抑製劑VS5584和Oroxin B可顯著抑製TRPV2過激活的ESCC細胞增殖，兩者與Tranilast合用可進一步削弱ESCC細胞的增殖能力，提示Tranilast聯合pan-PI3K/mTOR抑製劑可能可用於ESCC的治療。多因素生存分析提示TPRV2高表達是ESCC患者預後不良的獨立因素，表明TRPV2有望成為ESCC不良預後的生物標誌物和新的治療靶點。

值得注意的是，該研究發現的TRPV2通道的激活溫度54°C，低於許多人群中的膳食溫度，也遠低於國際癌症研究署建議的高溫飲食風險溫度(65°C)，因此，該研究為食管鱗癌的防治提出了新的方向。

熱應激參與TRPV2促進食管鱗狀細胞癌的腫瘤發生示意圖

廣州健康院的黃榮奇博士為該文的第一作者，李誌遠研究員為通訊作者。該研究工作不僅得到院外多家單位包括香港大學李嘉誠醫學院、中南大學湘雅二院及湖南省腫瘤醫院的支持，也得到院內包括李鵬、賴良學等多個研究組的協助。該研究獲得了國家自然科學基金、廣東省以及生物島實驗室前沿研究項目的資助。

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