丙戊酸，多數癲癇患者的良藥，卻成了少數病患的“毒藥”。丙戊酸為何對患者“區別對待”？中科院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國博士的研究組在3年研究後，解開了這一謎題，其研究成果近期發表在國際著名學術期刊《肝髒》上。有意思的是，研究還發現，一種常見的減肥藥或可與丙戊酸抗衡，成為其“解藥”。

約1/3AHS患者服藥發生肝衰竭

　　2014年3月，本是治療癲癇的常用藥物———丙戊酸，卻被美國食品藥品管理局加入了黑框警告，禁止在特定癲癇病患人群身上使用。

　　這些特定的病患均患上了一種罕見病，叫A lpers-H uttenlocher綜合征(以下簡稱A H S)，它是由一個叫PO LG的基因產生突變引起的，該基因突變後會導致人體細胞的能量工廠線粒體出現嚴重的功能障礙。AHS是一種遺傳性疾病，在臨床上常表現為難治性癲癇。值得注意的是，患A H S的人肝髒也比常人脆弱，對外界異常敏感，“但這個疾病對肝的損傷還不太明確”。

　　丙戊酸是癲癇的常用藥物，對肌肉陣攣性癲癇、局限性發作、大發作和混合型癲癇均有效。但不巧的是，它卻在AHS患者身上“失了手”。國外研究人員的數據顯示，約1/3的A H S病人在服用丙戊酸3個月後，會發生急性肝衰竭。

　　為何同樣的藥物在多數癲癇患者身上是良藥，在這些A H S病人身上卻變成了毒藥？肝衰竭與丙戊酸關聯的病理學基礎是什麼？這個問題一直是個謎。2011年起，劉興國博士的研究組不斷進行實驗，試圖揭開這個謎底。

罪魁禍首是患者不正常的線粒體

　　如何獲取A H S病人的肝樣細胞是研究的突破口。“不至於從活人身上去取肝細胞吧。”劉興國博士將目光停留在了2012年獲得諾貝爾生理醫學獎的誘導多能幹細胞(iPSC)技術上。

　　皮膚細胞和尿液細胞最易取，且對人體無害，從A H S的人群中獲得這類細胞，經過培養後，劉興國的團隊通過誘導多能幹細胞技術，將病人的體細胞進行重新編程，“返老還童”為具有A H S患者突變基因的幹細胞，並進一步將其分化為肝細胞，這一係列操作均在體外進行。

　　將丙戊酸藥物作用於肝樣細胞後，研究團隊發現了問題的症結點。由於基因突變，A H S患者線粒體上的通透性孔道m PT P會更為活躍，開放頻率更高，而它剛好對丙戊酸更為敏感。“丙戊酸本身就具有肝毒性的一些副作用，但因m PT P對丙戊酸過於敏感，造成大量細胞凋亡，急性肝衰竭就這樣產生了。”

一種常見減肥藥或可“解毒”

　　那有沒有能阻止丙戊酸肝毒性的“解藥”呢？有意思的是，劉興國博士的研究組發現一種市麵上常見的減肥藥———左旋肉堿可與丙戊酸毒性“對抗”。對分化出來的肝樣細胞進行測試後發現，左旋肉堿確實起到了直接減少細胞凋亡的效果，可將細胞凋亡率降低40%左右，“當然了，這隻是理論上的，雖然左旋肉堿無害，但要在臨床使用肯定要進一步研究”。

　　除左旋肉堿外，劉興國博士的團隊還研發了另外兩個候選藥物，一個是經篩選的m PT P抑製劑環孢素A (CSA )，另一個則是以丙戊酸代謝為靶點的N -乙酰半胱氨酸(N A C)。

　　“也許多少年以後，能對癲癇病人進行線粒體等測試，A H S病人要吃丙戊酸的同時，也要吃‘解藥’。”當然，這也隻是一個設想。

　　劉興國博士稱，這是誘導多能幹細胞技術在遺傳特異的臨床藥物毒性領域的首次運用，“但這隻是開始，也為其他遺傳特異的臨床藥物毒性解釋提供了範例，希望這一技術今後能在提供靶點和篩選候選藥物的研究中發揮更大的作用”。

　　采寫：南都記者陽廣霞 實習生 汪睿 通訊員 黃博純

　　原文載於：《南方都市報》2015年3月10日AII11版

　　原文鏈接：http://epaper.nandu.com/ipaper/G/html/2015-03/10/content_3393595.htm?div=-1