中科院廣州生物醫藥與健康研究院張天宇博士的研究組在多年探索後，成功構建了新型自主發光的結核分枝杆菌，利用菌株“發光”的特性快速研判藥物活性。近日，國際知名學術期刊PLOSONE發表了這一最新研究成果。

結核分枝杆菌

　　被稱為“癆病”的結核病不斷與藥物“捉迷藏”，在發病率降到低水平後卷土重來，但效率低下和不精準的藥物篩選評價模型一直阻礙新藥研發。中科院廣州生物醫藥與健康研究院張天宇博士的研究組在多年探索後，成功構建了新型自主發光的結核分枝杆菌，利用菌株“發光”的特性快速研判藥物活性。近日，國際知名學術期刊PLOSONE發表了這一最新研究成果。

死灰複燃的結核病

　　在20世紀80年代初，結核的發病率曾一度下降到很低的水平，西方國家的政策製定者們開始認為這種病或許已被徹底消滅。

　　“十癆九死”真的翻篇了嗎？不到10年，對結核病防控忽視、人口流動增加，加上結核病的致病菌———結核分枝杆菌與艾滋病毒共感染等原因，耐多藥、廣泛耐藥，甚至是完全耐藥結核病的出現，使它又死灰複燃。

　　據世界衛生組織統計，2011年全球新發結核病870萬，150萬人死於結核病，其中，中國總病例數排名第二，耐藥結核病例數更是居首位。2013年發病和死亡人數均有所增加。

　　糟糕的是，結核病治療仍依賴四五十年前開發的藥物。2012年底，在藥物領域沉寂多年後，第一個針對結核病的新藥———分枝杆菌腺苷三磷酸合成抑製劑在美國問世，但滑稽的是，這一藥物僅通過二期臨床就被批準使用。“說明新藥實在太缺乏了。”張天宇說。

漫長的傳統小鼠實驗

　　如何提高抗結核病藥物的研發效率？抗結核病化合物的篩選和評價模型是關鍵。但篩選起來卻不是那麼容易。結核病菌成長緩慢，4-5周才能形成菌落，且實驗需要在昂貴的P3實驗室，這對於期待成果的科研人員來說，自然是一大弊端。

　　“有很多化合物具有很好的體外活性卻沒有體內活性，所以快速檢測化合物體內活性尤為重要。”張天宇說。

　　但此前一直使用的檢測藥物體內活性的方法，需要感染大量小鼠，用藥4周後將小鼠殺死，研磨器官，稀釋鋪板後，又要等約4周進行菌落計數。如果要評價殺滅率，還要求停藥至少3個月後才能將小鼠殺死，然後計數。“培養時間加體內檢測時間，藥物篩選的實驗時間被無限拉長。”

“發光”菌株加速藥物篩選

　　2012年伊始，張天宇的研究團隊發現，經過重組構建的自主發光的結核分枝杆菌可作為良好的報告菌株。經測定，這種結核分枝杆菌與野生菌株毒性、生長速度都非常接近，但它有一個最大的優勢：其細菌熒光素酶可以借助自身合成的底物發出波長約為490納米的藍綠光，“就像讓蒼蠅變得像螢火蟲一樣。”且所發熒光強度和菌量相關度很強，這意味著，隻要能測量動物體內不同時期的發光程度，便能判定藥物殺菌的能力。

　　動物實驗時，研究人員將不同類型的結核病藥物喂食感染病菌的小鼠後，可用儀器每天對小鼠發光菌數目進行測算，判斷藥物殺菌程度，這一操作僅需3秒。“3-4天就可以判斷藥物是否有殺菌活性。而且如果載菌量先低了，後續又高了，可能是產生耐藥作用了。”

　　目前，研究組利用該類發光菌建立了抗結核藥物篩選評價平台，與院內外多個課題組合作，篩選了4萬多個化合物。且已獲得近十個具有體內抗結核活性的化合物，或可在未來研製新藥，並申請了3個專利。

　　采寫：南都記者 陽廣霞 實習生 汪睿 通訊員 黃博純

　　原文載於：《南方都市報》2015年3月19日GA版

　　原文鏈接：http://epaper.oeeee.com/epaper/G/html/2015-03/19/content_3397831.htm?div=-1