■本報記者 胡瑉琦

　　2006年，日本科學家山中伸彌利用4因子完成了從小鼠皮膚纖維母細胞到幹細胞的轉化，這個成果使他獲得了2012年諾貝爾獎。此後，Oct4作為細胞重編程的誘導因子一直處於核心地位，幾乎不可替代。而今，中國的“80後”科學家陳捷凱正致力尋找擁有自主知識產權的6因子組合，並有意外收獲，c-Jun拮抗因子可以替代Oct4去完成體細胞重編程。

　　2006年，日本科學家山中伸彌把4個轉錄因子通過逆轉錄病毒載體轉入小鼠的體細胞，使其變成多能幹細胞（iPS細胞），這意味著成熟的細胞也能夠用於獲得所有類型的細胞，這項研究為他後來獲得諾貝爾獎打下了堅實的基礎。同一年，1983年出生的陳捷凱進入中科院廣州生物醫藥與健康研究院攻讀研究生，成為了這個最前沿研究領域的一員。

　　在不到10年的時間裏，陳捷凱的身份從學生轉換為年輕的研究員、博士生導師，在細胞重編程領域取得了可喜的成績。

　　今年7月，國際著名學術期刊《自然·細胞生物學》刊登了一項研究成果，相較於“山中伸彌因子”，中國科學家提出了一套全新的多能幹細胞誘導因子。年輕的陳捷凱正是領導這項研究的科學家之一。

從4因子到6因子

　　這些年來，陳捷凱一直在癡迷這樣一個問題——將已經分化成熟的體細胞在體外誘導為幹細胞，就好比人類在逆轉生命的時鍾。至今，這個細胞重編程的過程依然存在大量未知的障礙，使得科學家無法自由地控製細胞命運。想要在細胞重編程方法上做出突破，科學家必須找到並破除這些未知的障礙。

　　陳捷凱和團隊成員終於找到了一個很特別的基因c-Jun，這是一種癌基因，在人體幾乎所有的細胞中都有表達，然而在胚胎幹細胞中卻不表達。這也意味著，c-Jun基因與幹細胞的多能性可能完全不相容。

　　陳捷凱試著在重編程的過程使c-Jun強製表達，結果該過程被完全阻斷，而當c-Jun被抑製時，重編程效率則得到了顯著提升。

　　有了這樣的發現，研究人員自然地猜測，如果將c-Jun徹底去除，體細胞重編程的過程就少了重要障礙。但實驗結果並不支持他們最初的想法。

　　一刀切的方法反而會使體細胞喪失分裂能力。陳捷凱這才明白，在表達量合理、可控的情況下，c-Jun對體細胞是必需的，在體細胞還未完成重編程成為幹細胞之前，需要維持一定的c-Jun功能。

　　於是，將其抑製到合適的程度，成為了他們最主要的目標。他們最後找到c-Jun的拮抗因子可以完成這一重任，這是一種與c-Jun相互作用的蛋白。陳捷凱打了一個比方，c-Jun這種轉錄因子與筷子一樣，需要配對才能發揮作用。因此，前者需要與同一家族的蛋白質組成一雙“筷子”，用“筷頭”夾DNA。“我們做的‘筷子’並不完整，隻有一頭，可使活性明顯下降。”

　　2006年，日本科學家山中伸彌利用Oct4、Sox2、c-Myc和Klf4這四種轉錄因子完成了從小鼠皮膚纖維母細胞到幹細胞的轉化，這個成果使他獲得了2012年諾貝爾獎。

　　在此後的研究中，Oct4作為細胞重編程的誘導因子一直處於核心地位，幾乎不可替代。然而，陳捷凱的實驗團隊卻在自己的實驗中有了一個意外的收獲，c-Jun拮抗因子可以替代Oct4去完成體細胞重編程。

　　“我們一開始並不認為c-Jun拮抗因子會與幹細胞有如此密切的關係。”陳捷凱說，“提升重編程效率可以理解，能替代關鍵重編程因子簡直太讓人興奮了。”

　　於是，陳捷凱和成員們趁熱打鐵，在c-Jun拮抗因子基礎上開發了一套全新的重編程因子，分別是Jdp2、Jhdm1b、Id1、Sall4、Lrh1和Glis1，並獲得了穩定的重編程效果。這套擁有自主知識產權的六因子組合，是一條完全有別於“山中伸彌因子”的重編程路徑。

　　“尋找新因子是一個長時間積累的過程。”陳捷凱向《中國科學報》記者解釋，既有實驗室其他研究項目中積累下的因子，也有在文獻閱讀中收獲的因子。“經過大量篩選，排列組合，從而選取其中效果最佳的組合方案。”

科學發現常常是反直覺的

　　2013年，北大生命科學學院教授鄧宏魁研究團隊在《科學》雜誌發表研究成果顯示，他們僅使用小分子化合物的組合對體細胞進行處理，就可以將體細胞製成多能幹細胞。原本人們認為複雜而嚴密的分化發育過程可以通過更為簡單的方式實現逆轉。

　　在陳捷凱看來，體細胞轉化成幹細胞可能有無數條路徑，發現更多可供選擇的路徑正是國際學界攻關的一大焦點。

　　在中科院廣州生物醫藥與健康研究院攻讀研究生期間，陳捷凱師從國內iPS細胞研究的著名學者裴端卿。“導師不僅在知識、思維方式方麵引導我們，更重要的是，他在如何保持對探索的渴望、對未知世界的好奇這方麵，成為我們最好的榜樣。”因此，陳捷凱在學生時代就懂得從好奇心的角度去問科學問題、在研究中發現科學問題的重要性。事實上，從一開始，陳捷凱就不想僅僅跟隨領域裏的一些成見。

　　談到為何會去研究c-Jun這個癌基因，陳捷凱最初的思考是想看看癌基因對誘導幹細胞而言是否都是有利的。由於“山中伸彌因子”包括著名的癌基因c-Myc，而後發現著名的抑癌基因p53等對重編程有抑製作用，通常的觀點往往認為從體細胞到幹細胞轉變的過程與癌化有一定關係，不少人因此對iPS重編程和幹細胞治療的安全性提出了質疑。

　　“這是一種直覺，但科學發現卻常常是反直覺的。”陳捷凱說，“在這項研究中，c-Jun恰恰起到了阻礙重編程的作用，致癌過程與幹細胞並沒有必然關係。”

　　這項重要的原創研究花了團隊整整七年半的時間，於陳捷凱而言，這還僅僅起了一個頭。盡管山中伸彌早在2006年就找到了4個轉錄因子，但直到現在，科學家們依然無法清楚地知道它們究竟為什麼起作用。陳捷凱坦言，團隊對於全新的6因子作用機理的認識仍十分有限，因此需要進一步加深對它們的認識，找到提升轉化效率的方法。

　　此外，他也強調，希望找出更多可行的轉化路徑，通過比較歸納出它們之間共性和特性，找到重編程過程的關鍵點，人類對細胞命運的理解才有可能進入新的層次。

與實驗幸福地“生活”

　　偶然遇見的一位導師、一個實驗室，讓陳捷凱始終走在生物醫學研究的最前沿，他自覺是一個幸運的人。但是，偶然，不足以讓一名年輕的科學家走得更遠。

　　小時候陳捷凱就喜歡讀各種科普書，連正在學醫的舅舅的課本也願意拿來看，盡管他並看不懂，但這足以引起他對生命科學的好奇。

　　於是，陳捷凱有了一個與許多孩子一樣的夢想，將來做個科學家。也許，隻因他的夢想來得更強烈了些。

　　長大後的陳捷凱是一枚標準的“學霸”，他唯一能想到的最感興趣的事就是做科研。

　　生物科學是一門實驗科學，任何以一個理論假設的提出，都需要實驗來驗證。於是，想的問題越多，做的實驗就越多。

　　“好奇、興趣，可以讓一個人變得瘋狂。”陳捷凱以此來形容自己和團隊夥伴做實驗時的狀態。

　　早年由於實驗室設備並不充足，他與同學為搶占位置，常常恨不能不分晝夜地守在細胞室。直到現在，一天在實驗室待上十二個小時以上，對他而言也是再正常不過的事。

　　“人需要休息，但細胞生長卻不需要。”陳捷凱說，“培養細胞沒有周末，它們離開科學家一天都不行。”如今，陳捷凱僅有的休閑活動，就是保持一定的體育鍛煉時間，再無其他。

　　然而，他一直樂在其中。

　　這是他所喜愛，且習慣的生活方式。“待在實驗室讓我覺得更自在。”

　　興趣與勤奮讓陳捷凱成為了國內細胞重編程領域一名頗有競爭力的年輕科學家。在獲得博士學位後不到四年的時間裏，他成為了一名研究員、博導，同時也是國家自然基金優秀青年、廣東省自然科學基金傑出青年、“973”計劃青年科學家專題負責人。

　　當然，陳捷凱也有煩惱的時候。

　　“發表論文的背後，是大量被拒稿的體驗。”曾經因為一篇重要論文在大年三十前一天被拒稿，自覺已經身經百戰的陳捷凱，也還是沒有過好年。

　　除此之外，陳捷凱還坦言，科學家所做的實驗絕大多都很難得到顯性的結果，也容易讓人產生失望的情緒。

　　這些情緒都會影響研究者對科學問題的判斷。在他看來，學會調節、控製情緒，保持冷靜、專注，是做科研必不可少的修煉項目。

　　因此，科研的過程對陳捷凱而言，也是內心成長、加固的過程。

　　原文載於：《中國科學報》 (2015-09-11 第5版 人物)

　　原文鏈接：http://news.sciencenet.cn//sbhtmlnews/2015/9/304249.shtm